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日本发现促进大肠癌肝转移的新机制,有望开放新癌症免疫疗法方法

  日前在国际期刊《Cancer Immunology Research》上发表的一项论文中,一个来自日本北海道大学的研究团队发现了促进大肠癌转移的新控制机制。这一新机制的发现有望在未来对癌症免疫疗法方法进行优化。

  该研究团队由日本北海道大学遗传病调控研究所的北村秀光副教授,与该校研究生院医学研究院的武富绍信教授等人组成。

  预防癌症复发和转移是癌症治疗领域的重要问题之一。对于癌症患者来说,一旦癌症恶化或复发,体内负责杀灭癌细胞的免疫细胞会功能失调。控制癌症复发和转移很关键,但在此之前,人们对大肠癌中癌症转移与人体免疫系统之间的关系知之甚少。

  近年来癌症免疫疗法方法发展巨大,针对免疫检查点的免疫抑制剂可以改善癌症患者体内的免疫抑制状态。虽然现在这种癌症治疗方法已经被广泛运用,但不并不是对所有癌症患者都有效。

  该研究通过建立大肠癌肝转移小鼠模型,研究分析了大肠癌细胞肝转移灶的形成与宿主免疫系统间的关系。该模型在将小鼠大肠癌细胞移植到野生型BALB / c小鼠和IL-6缺陷小鼠的脾脏中后,在肝脏中形成转移性病变。

  研究人员检查了荷瘤小鼠体内产生的促炎症性细胞因子IL-6与大肠癌的复发/转移之间的关系,发现实验小鼠体内产生的促炎症性细胞因子IL-6会可促进癌细胞的转移灶形成,并具有功能异常的抗肿瘤免疫功能。

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图1:荷瘤小鼠体内产生的IL-6通过激活信号传导与活化转录因子STAT3,以抑制树突状细胞呈递抗原和产生细胞因子(如IL-12)的能力。另外,它减少了辅助性T细胞的细胞因子产生并减弱了杀伤性T细胞杀死癌细胞的功能。

  此外,为了识别参与肝转移灶形成有关的免疫细胞及其控制分子,研究人员使用了清除和中和各种免疫细胞及目标分子的试剂和抗体进行验证。研究团队确认,荷瘤小鼠体内产生的IL-6会抑制树突状细胞的成熟和活化,会对抗肿瘤效应T细胞杀灭癌细胞产生抑制作用。这次的研究证实了IL-6在抗肿瘤免疫与大肠癌复发和转移之间的关系。

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图2:通过IL-6抑制抗肿瘤效应细胞,大肠癌细胞形成肝转移的机制。在癌症微环境中产生的IL-6抑制树突状细胞和巨噬细胞产生IFN-α/β和IL-12,并减弱杀伤性T细胞对癌细胞的攻击。结果,癌细胞可以在肝脏中形成更多的转移灶。

  同时,研究人员向大肠癌肝转移模型小鼠施用抗PD-L1抗体,并检查IL-6与癌症免疫疗法方法之间的关系。在肿瘤环境中当IL-6缺损时,PD-L1免疫检查点抑制治疗方法的抗肿瘤效果增强,肝转移小鼠的生存率得到了明显的提高。

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图3:对IL-6较少的患者实施免疫检查点抑制治疗时,抑制IL-6和免疫检查点的联合治疗应更有效。

  在大肠癌的肝转移模型中,与野生型小鼠相比,IL-6缺陷型小鼠的结肠癌细胞肝转移明显减少,并且当CD8阳性杀伤性T细胞被清除后,抑制转移灶形成的效果会减弱。此外,在IL-6缺乏的条件下,高产生细胞毒性分子穿孔素和颗粒酶B的抗肿瘤效应T细胞及MHC II类会高表达;表达IFN-α/β和IL-12的成熟型树突状细胞以更高的频率向肝转移灶聚集;但同时通过抑制IFN-α/β受体及中和IL-12,会加剧小鼠的肝转移灶形成。此外发现,向肝转移小鼠施用PD-L1免疫检查点抑制剂治疗后,与野生型相比,IL-6缺陷小鼠的生存率得到了提高。基于这项研究的结果,抑制IL-6将有可能抑制大肠癌的复发或转移。


【参考文献】

Yujiro Toyoshima, Hidemitsu Kitamura, Huihui Xiang, et al. IL6 modulates the immune status of the tumor microenvironment to facilitate metastatic colonization of colorectal cancer cells [J].Cancer Immunology Research, 2019.


图片来源:大腸がんの肝転移を促す新たな制御メカニズムを解明〜免疫チェックポイント阻害治療の较適化に期待〜 https://www.igm.hokudai.ac.jp/achievements/201911CancerImmunologyResearch.php




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