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肿瘤新药:肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药!

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤,严重危害着世界人民的健康,又因为肿瘤的突变,导致肺癌也是有许多种不同类型,再次加大了肺癌治疗的难度。比较常见的肺癌突变型是肺癌EGFR突变,因此对于此种肺癌的突变研究者们都非常重视。终于是功夫不负有心人,肿瘤新药的研究有了新的进展,研究人员研发了肺癌EGFR基因突变的靶向药,对于肺癌的治疗有着极大影响,下面我们一起了解一下肺癌治疗新进展吧。


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肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球前列。近年来,由于人口老龄化和环境恶化,我国肺癌发病逐年上升,预计到2025年,中国每年肺癌新发病例将超过100万。


所幸,进入20世纪后,研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因,我们将其叫做肿瘤的驱动基因。

据了解,目前,已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。


在这数十种中,EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见,中国患者突变率35-40%,常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%,21号外显子L858R点突变占40-45%,这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外,其他突变的发生概率较低,被我们称为罕见突变。


那么,明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢?经过医学研究者的努力,针对EGFR基因的突变,如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断,从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世,我国近一半的患者已经通过靶向药物受益,获得了更好的肿瘤控制率。


但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后(这个时间因人而异,通常是9-10个月左右),狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化,通过其他的基因突变通路来继续繁殖,导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。


然而随着医疗的进步,耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后,我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循:50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点:T790的突变,20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。


每个患者的基因突变情况都不同。那么,我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢?目前,在临床上,我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前,基因检测已经进行到第二代,可以通过患者的一部分肿瘤组织,甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变,可以节约样本,减少取样伤害,缩短检测时间,让肺癌患者获得最大的临床受益。


EGFR敏感突变的靶向药物选择

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点,即19外显子缺失,或21号外显子L858R突变,可以考虑使用前列代EGFR靶向药物,如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。


那患者究竟选择哪一种呢?一项入组1122个患者研究表明,厄洛替尼生存获益优于吉非替尼,二者在疾病控制率、中位OS分别为:65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。


一篇分析了四种EGFR的靶向药物:易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼,截止到2014年的研究,结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些,缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。


此外患者出现脑转移,推荐选择厄洛替尼,因为它有更高的血脑屏障透过率,在脑脊液的浓度最高。


埃克替尼与厄洛替尼类似,但要每天服用三次,血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次,在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是较好的,推荐厄洛替尼。


还有一点需要提醒各位咚友的是:不是存在EGFR基因突变就一定有效,可能存在耐药位点,如下游的KRAS、BRAF等激活突变,以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此,患者在做基因检测时,较好的方式就是检测所有常见的突变基因,这样可以避免EGFR突变阳性,靶向药却无效(可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活),还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变,丧失治疗机会。


EGFR罕见突变怎么办?

在EGFR突变的患者中,除19/21位点突变外,还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。


在国内发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼(AZD9291)进行治疗。在两个临床试验中,奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。


目前该药在中国未获批(可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买)。如果使用该药再次耐药,一般表明EGFR基因上的C797S突变,患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗,同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。


肺癌EGFR前列代靶向药物的耐药以后怎么办?

在进行EGFR突变的靶向治疗中,在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究,大部分患者耐药原因是T790M突变(突变概率60%左右)。


针对该突变位点,目前可以使用奥希替尼(AZD9291)来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物,对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外,其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等,还有部分患者转变为了小细胞肺癌


对症下药:即在发现前列代EGFR靶向药物耐药后,及时进一步进行详细的基因检测,确定耐药后继发的突变,根据继续突变来选择靶向药物。


例如,继发突变是T790M突变的话,则使用奥希替尼(AZD9291),如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物,如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。


说是肿瘤新药,说是肺癌治疗新进展,其实可以说是对症下药,发挥药物的潜在作用。当然了,肺癌EGFR基因突变的靶向药的选择再次改进对于患者来说可谓是一个天大的好消息,大大延缓了患者的生命期限。我们也知道,国外众多发达国家的医疗水平远超我国,因此出国看病也成为了众多患者的首要选择。


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