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前列腺癌癌症的治疗方法---免疫细胞治疗

相信大家对于癌症是恐惧的,认为得了癌症就必死无疑,直接放弃抵抗,直接宣判自己的死刑。我们都知道治疗癌症不仅依靠药物和医生,还需要患者本身的心态和生活规律,有利于癌症的治疗。然而随着社会和经济的快速发展,医学技术的出现了很多新的细胞免疫治疗的方法,给许多肿瘤患者带来新的希望。   那么,是怎样的细胞免疫治疗呢?他的研究成果如何?我们来了解一下吧。


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肿瘤免疫治疗的理论基础是免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞的能力。科学家提出了肿瘤-免疫循环的概念来解释肿瘤抗原启动免疫反应的过程。


在生长形成肿瘤组织的过程中释放抗原并被树突细胞识别是第一步,这种免疫原性信号可能是由癌症细胞死亡释放的包括促炎细胞因子在内的物质释放;然后,树突细胞将捕获癌症抗原递呈给T细胞(第二步),激活T细胞,启动效应T细胞抗癌症特异抗原的反应(第三步);最后,激活的效应T细胞随血液循环至肿瘤组织(第四步),并在肿瘤组织中浸润(第五步),特异性地识别(第六步)并杀死肿瘤细胞(第七步)。这些死掉的肿瘤细胞又释放了癌症细胞抗原,增加免疫反应的强度。


实际上,肿瘤抗原可能并不会被免疫系统察觉到,树突细胞和T细胞可能会将肿瘤细胞认为是自体细胞(实际上也是突变了的自体细胞)而不会引发效应T细胞反应,T细胞也可能没法正确找到肿瘤组织,也可能在浸润肿瘤组织这一步遭到阻碍,又或者(也是最重要的)即便浸润了肿瘤组织,肿瘤微环境也可能通过各种手段来抑制这些效应T细胞发挥作用。


癌症免疫治疗的目标就是启动自维持的癌症免疫循环,使其扩增和传播,但又不能强烈至产生不受控的自身免疫反应。因此我们必须严谨巧妙地设计免疫治疗的手段,克服种种不能识别的问题和负反馈机制,扩增整个肿瘤-免疫循环,但又不对正常组织造成损伤。目前已经批准上市的药物或者是正在研究中的疫苗、药物、细胞疗法,都是以此免疫应答机制为理论基础,在下面的段落中会具体介绍。


治疗性抗体

治疗性抗体是在实验室设计合成的能够摧毁癌症细胞的抗体。有一类治疗性抗体称为抗体药物复合体(antibody-drug conjugates,ADCs),FDA已经批准了几种ADC治疗不同的癌症。ADC是将抗体和细胞毒药物或者有放射活性的药物连接在一起的复合物,抗体使得ADC连接到癌症细胞表面的靶向分子,一旦连接,细胞毒药物或者有放射活性的药物将杀灭肿瘤细胞。FDA批准的几种ADC药物有:Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla),Brentuximab vedotin (Adcetris)和Ibritumomab tiuxetan (Zevalin)。其他的治疗性抗体不携带毒性药物,有些抗体能够诱导癌症细胞凋亡,有些抗体连接到癌症细胞,这些抗体能够被免疫系统识别,引起癌症细胞的死亡(通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用ADCC或者补体依赖的细胞毒性作用CDC)。有时候这几种机制同时存在。

免疫检查点抑制剂

癌症细胞包含大量的体突变,这些突变导致蛋白表达的改变,可能会被免疫系统认为是外来抗原进而启动免疫反应。尽管在动物模型和患者身上可以观察到内源性的抗肿瘤免疫反应,但这种免疫反应并不足以对抗癌症,因为肿瘤细胞可以引发肿瘤特异T细胞的免疫耐受。免疫检查点抑制剂即基于此而设计,阻断由癌症细胞发出的免疫抑制信号。目前FDA批准了三种免疫检查点抑制剂,Ipilimumab(Yervoy)针对CTLA-4,Nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)针对PD1。CTLA-4和PD1同为免疫哨卡,但在不同地方站岗。


CTLA4的岗位设在淋巴结,即癌症-免疫循环的第三部,类似情报人员存在的树突细胞将捕获的情报(癌症抗原)交给T细胞,以激活T细胞使其成为有杀伤力的军方即效应T细胞。而CTLA4就是抑制这个情报传递过程的敌情甄别人员,CTLA4的内源性配体表达于树突细胞表面,一旦与CTLA4结合,就阻止了T细胞的激活。


Ipilimumab作为抗CTLA4抗体,拦住了敌情甄别人员喊停免疫反应,使T细胞正常地激活。PD1的岗位设在肿瘤组织,即癌症-免疫循环的第七步,这里是免疫系统和癌症对抗的战场,研究提示癌症-免疫循环在进行到这一步之前往往都是顺利的,但却可能会被PD-L1和PD1的结合阻止,抗PD1或者抗PDL1的抗体能够阻止PD1与PDL1结合,接触这种抑制,使得T细胞可以顺利杀伤癌症细胞。

癌症疫苗

治疗性疫苗通常是从患者的癌症细胞或者癌症细胞合成的物质出发进行设计,使得树突细胞负载上肿瘤特异的抗原递呈给宿主T细胞,进而将T细胞激活,引发免疫应答。癌症细胞可以通过创造一个抑制免疫反应的微环境来引发免疫耐受,要打破免疫耐受,就要寻找高质量的抗原即给情报人员提供准确的情报,再用上合适的联合用药,使得这些抗原顺利地诱导免疫系统攻击携带同样抗原的肿瘤细胞。然而目前为止不论是使用单一抗原(例如MAGE-A3用于非小细胞肺癌),还是肿瘤细胞裂解物(例如GVAX),都没有取得成功。


树突细胞是最主要的抗原递呈细胞,癌症疫苗的另一个研发思路就是DC疫苗。目前全球批准上市的治疗性疫苗Sipuleucel-T(Provenge)就是DC疫苗。从患者的外周血单核细胞中提取树突细胞,负载上前列腺癌特异的抗原,回输至患者体内。患者的中位生存期延长了4个月。但是临床试验并没有显示出肿瘤缩小或疾病反应率的提升。并且鉴于方法较复杂也并没有被广为使用。

溶瘤病毒

溶瘤病毒并不是一种新型治疗方法,对病毒治疗癌症的研究已经有上百年的历史,却长久以来都没实现以毒攻毒的效果,直至人们可以使用基因工程对病毒进行改造,溶瘤病毒疗法才有了新的希望。目前FDA批准上市的溶瘤病毒只有一种,即在2015年10月27日批准上市的lmlygic (Talimogene laherparepvec),也称为T-VEC,是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒,用于皮肤及淋巴结黑色素瘤的治疗,T-VEC随后也被欧盟批准上市。


一项在436位不可切除的黑色素瘤患者中的III期临床试验显示,接受Imlygic治疗的研究受试者有16.3%的人其皮肤及淋巴结中黑色素瘤病灶减小,并且这种减小持续至少6个月,相比之下,接受对照药物治疗的受试者中有2.1%的人达到这一标准。溶瘤病毒被认为通过两种机制发挥作用,一是选择性地感染肿瘤细胞而导致肿瘤细胞的裂解破碎死亡,二是诱导系统性的抗肿瘤免疫反应。

细胞治疗

在没有外界干预的情况下,人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目是非常非常少的,在多达10的10次方数量级的T细胞中,能识别肿瘤细胞的也就几千个,通过以往免疫调节的手段可能也只能达到10的5次方的数量级。所以正常情况下,尽管人体内存在识别肿瘤的T细胞,但也没有引起明显的生物学效应,原因是数目太少。细胞治疗就是要解决这个问题。


细胞治疗目前还是一种实验性的治疗技术,称为过继细胞转移(adoptive cell transfer,ACT)。在一些小型的临床试验中,一些患有晚期癌症的患者(主要是血液肿瘤)通过ACT疗法之后肿瘤彻底消失了。某些患者的治疗效果已经持续了好几年。


ACT的一种方式,就是从肿瘤中提取肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs),通过实验室检测挑选出最能识别患者肿瘤细胞的TIL进行扩增,然后用免疫系统信号蛋白(即细胞因子)将其激活以后回输入患者体内。这种方法的一个前提条件是TILs已经有识别肿瘤细胞的能力,只不过在肿瘤微环境中,TIL的数目以及识别能力还不够,不足以消灭肿瘤细胞,或者战胜微环境中的免疫抑制信号。而通过体外扩增并激活的方式可以跨越这些障碍进而达到消除肿瘤的目的。


另一个被广泛研究的ACT的方式是CAR-T细胞治疗。从患者血液中提取T细胞,将其进行修饰,使其表达一种称为嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的蛋白,扩增之后回输到患者体内。CAR是一种修饰后的T细胞受体,表达于T细胞表面。这些受体能够将T细胞连接到癌症细胞表面,一旦连接,这些T细胞就会被激活进而攻击癌症细胞。
 
免疫系统调节剂
还有一类免疫治疗是调节免疫系统活性的蛋白,包括细胞因子和某些生长因子。两种常用于癌症治疗的细胞因子是白介素和干扰素。免疫调节剂可能通过多种不同的机制发挥作用。例如,干扰素可以激活包括自然杀伤细胞和树突细胞在内的白细胞,进而增强免疫系统对癌症细胞的杀伤能力。


( 美国)食品药品管理局已经认可免疫疗法可以治疗某些癌症。得到认可的免疫疗法包括:卡介苗(BCG)、 细胞因子α型干扰素和2型 白细胞间介素,以及针对 淋巴瘤的单克隆抗体和针对晚期或转移性 乳癌的单克隆抗体。许多其它的免疫疗法的结果也不错,现 正在进行第Ⅰ阶段、第Ⅱ阶段和第Ⅲ阶段的 临床试验。

恶性黑素瘤

α型干扰素(IFN-α)和2型白细胞间介素(IL-2)已被认可用来治疗转移性 
恶性黑素瘤。虽然单独使用 非特异性免疫系统刺激物BCG不能延长生命和延缓癌症复发,但是有时把它同恶性黑素瘤疫苗和其它免疫疗法联合使用。的临床试验结果显示:某些自体固有或同种异体的 肿瘤细胞疫苗和抗原疫苗可以延长一些病人的生命。

肾脏细胞癌(肾癌

2型白 细胞间介素(IL-2)和α型干扰素(IFN-α)是针对转移性肾脏细胞癌的标准的治疗方法。研究表明,联合使用IL-2、IFN-α和化疗的效果也不错。现在,研究人员开始研究DNA疫苗。他们把基因(一段DNA)注入病人的癌细胞,使癌细胞产生细胞因子。细胞因子使免疫系统更好地识别癌症细胞,同时激活免疫系统细胞来对抗癌细胞。这些肿瘤中的免疫系统细胞叫做肿瘤渗透 淋巴细胞。

淋巴瘤、骨髓瘤和白血病

α型干扰素常常用于治疗粒细胞 白血病(HCL)、慢性骨髓白血病(CML)、卵泡淋巴瘤、 多发性骨髓瘤和影响皮肤的T细胞淋巴瘤。

乳癌

单克隆抗体trastuzumab是美国食品药品管理局批准的,可用于治疗中晚期乳癌。目前,乳癌的 生物免疫治疗主要作为放疗和乳房切除手术的一种辅助疗法,有时也与激素疗法或化疗并用。

前列腺癌

现在研究的大多数 前列腺癌免疫治疗都集中在疫苗上。研究人员从病人的血液中取出叫做树状细胞的免疫系统细胞,用取自病人前列腺癌细胞的抗原培养。树状细胞就能更好地识别并帮助攻击癌细胞。单克隆抗体和细胞因子也正用于临床试验。

结直肠癌

左旋咪唑(一种非特异性免疫系统刺激物)经常与 化疗药物5-FU并用,作为辅助治疗。某些癌胚抗原(CEA)疫苗提高了很多结直肠癌病人的免疫反应。

宫颈癌

免疫治疗在子宫颈癌的治疗中属辅助疗法。研究人员正在进行 人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗治疗子宫颈癌的临床试验。他们发现:疫苗产生免疫反应,可以杀死癌细胞或抑制它们的生长。

卵巢癌

医生把2型白细胞间介素(IL-2)直接注射进卵巢癌病人的腹腔,可以提高手术治疗后的缓解效果。 癌症疫苗和单克隆抗体是治疗卵巢癌的新免疫疗法。


20世纪80年代以来,以美国和 日本为首的科学家对 舞茸(Maitake,又名 灰树花)的研究取得了突破性进展,给癌症患者带来了全新的治疗手段,取得了较为理想的效果。舞茸中含有以β-(1-6)结合为主链β-(1-3)结合为侧链的葡聚糖和以β-(1-3)结合为主链β-(1-6)结合为侧链的活性葡聚糖,实验证明这些活性葡聚糖可通过活化免疫功能而显著抑制肿瘤的生长;同时还发现纯化的活性葡聚糖只有通过注射才能显效,而舞茸D-fraction(活性葡聚糖和蛋白的结合物)通过口服便可得到理想的效果。舞茸D-fraction无论是化学结构和组成成分或是分子量都有别于从香菇、 云芝、灵芝、等其他类提取的同类物质,其生物活性也是这些同类物质所无法比拟的。21世纪初,人类开始的 生命方舟计划,使得免疫治疗在治疗癌症方面取得了长足的进步。

 

动物实验和临床实验显示舞茸D-fraction是通过以下几个方面来发挥防癌抗癌作用:

 
1、活化吞噬细胞、自然杀手细胞、伤害性T细胞等免疫细胞,诱导 白细胞素,干扰素-γ,肿瘤坏死因子-α等细胞因子的分泌。 


2、诱导癌 细胞凋亡。 


3、与传统的化学治疗药物(丝裂霉素、卡 莫斯丁等)合用,既增加药效,又减轻化疗过程中的毒副作用。 


4、与免疫治疗药物(干扰素-α2b)有协同作用。


癌症治疗以往的策略都是专注于直接攻击肿瘤细胞,而旨在通过人体免疫系统达到攻击肿瘤目的的免疫治疗已经成为传统治疗方法之外的新手段。尤其是CTLA-4和PD1药物的成功更是大大促进了免疫治疗的发展,新的治疗靶点和新的联合用药方案都是当下研究的热点。ACT也在血液肿瘤中取得了引人瞩目的试验结果,我们预期在不远的将来这种方法就会成为相当一部分肿瘤患者的标准治疗.


从上面的介绍,我们都知道,什么是免疫细胞治疗治疗。他是一种利用肿瘤抗原启动免疫反应的原理杀死癌细胞。这种新的治疗方法在不久的将来发挥新的作用。癌症是一件艰辛痛苦的事情,毕竟生命这么美好,不应该那么早结束。作为癌症患者不应该放弃自己的生命,而是积极的配合医务人员的治疗,坚持化疗,健康饮食,规律的生活,多运动,重要的是有一个积极乐观的心态,相信奇迹的存在,永不放弃,坚持与病魔抗争到底。




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